以下是中山大学教授、广东省医学会细胞治疗学分会主任委员项鹏在本次大湾区生命健康创新发展高峰论坛上的精彩演讲，由云现场整理。

    非常荣幸参加大湾区科技大会，感谢两位主持人的介绍。刚才几位院士非常高屋建瓴地给我们做了现实医学的发展，同时也是对于未来的展望，不仅仅是学习了科学，还更多是哲学上的思考，对于我自己本身来说也是特别大的收获。付小兵院士在报告里面介绍了再生医学有宏大的Picture，我们将干细胞在临床医学转化，干细胞是科学研究的前沿和重点，因为细胞可以分化，给我们带来了无限的想象力，未来可以实现细胞的修复和替代，干细胞最终能够帮助我们认识细胞生长、分化和器官形成的规律，也能帮助我们认识到疾病很多发生发展的机制。当然，更重要是对于重大疾病生长的需求，不管是疾病现在面临的新形势，新血管疾病、糖尿病、器官衰竭等等新挑战，有一个衰老的数字，刚才田老师有一个图有新增的，随机细胞的新生，老细胞肯定越来越多，中国60岁以上的老年人已经2.4，包括阿尔茨海默和帕金森、退行性相关的疾病没有很好的治疗药物，不孕不育，现在放开了三胎政策，一是不想生，而是很难生出来，都面临一些新的挑战。以干细胞为核心的再生医学有望成为药物治疗和手术治疗的新模式，而成为手术医学的核心。

    这是全世界干细胞的监管政策，其实主要是两大类：一是不管是美国、欧盟和韩国都是采用药监局在监管干细胞，所有干细胞的产品都是按照药物来申报。唯一只有日本采用双轨制，不仅是药监局在管控，后省劳动省按照生物技术来管理，所以是生物技术和药物申报的双轨制。咱们国家走了中间路线，双轨制单出口，干细胞路线的药品和产品可以向国家药监局来申请，2016年采用的双备案制，通过国家卫健委和国家药监局申请干细胞临床机构备案和项目备案，但是最后的出口只有药品这一个出口，所以叫双轨制单出口。

    总结一下国家发展的情况，干细胞药物从2016年，国家药监局默示许可的药物一共有22项，广东有3项。其中1项是我们参与开发的，12月8号获批国家药监局漠视许可的，这是国内批的第一个一体的骨髓间充质干细胞产品来治疗急性呼吸窘迫综合症的一个项目。备案干细胞的项目在全国有118项，全国有22项，居于国内首位，提示广东在干细胞的研究，从基础研究到临床转化是有非常好的基础。

    总结这些细胞呢？这里面可以看到这么多种类的细胞，刚才提到有118项的备案项目，22项的漠视许可药物，我们把所有的细胞种类进行分类，绝大多数都是第一个叫间充质干细胞，间充质干细胞的产品一共有89项。人佩戴干细胞来源的干细胞也把它分化成为间充质干细胞，间充质干细胞在整个备案项目占了86%。

    这是一群什么样的细胞呢？一群细胞与骨科密切相关，最早从骨髓分离的，60年代的时候，一个乌克兰（当时的苏联）的科学家，从分离骨髓的药品里面发现：除了造血干细胞以外，还有一群从培养板底长出来的沉浅的细胞，之类细胞，因为像沉骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞分化，分化成为间充质干细胞，分化成间充质干细胞组织。这群细胞不仅仅在骨髓当中存在，几乎在人体里所有你能想象中的组织中存在，这本身也是特别好的科学问题。这群细胞到底在组织里干了什么样的工作，生理功能是什么。

    最早对于干细胞的认识认为它能分化，能够像沉脂、软骨进行分化，洛伊很大程度上，最初的临床实验是把它做大段骨缺损，把间充质干细胞和生物材料做结合，用于大段骨折修复的治疗。后来发现这群细胞的作用机制多维度、多靶点的机制，不仅能够分化，还有抗凋亡、促进血管新生、促进抑制免疫，提示它的应用范围是不是应该更加广泛，这群细胞的免疫调节作用非常强大。身体里面最强大的免疫调节细胞是调节性T细胞，一个T调节细胞可以控制5-10个T效应细胞的增值，但是间充质干细胞MSC一个细胞可以抑制60个效应性T细胞增值，表达了它有非常强大的调节作用。

    我们发现这群细胞对壁细胞、树凸状细胞、T细胞以及巨石细胞都有非常广普的免疫抑制作用和广普的免疫调节作用，给我们带来的想象力就进一步扩大。进一步研究显示，这群细胞有宿主防疫和抗感染，通过分泌抗菌肽等一系列的物质，能够抑制细菌的增长，抑制病原体的增值和病毒的分裂。

    这是我们自己所发表的研究，我们发现它可以通过分别蛋白GBP 1，直接抑制公新虫的生长。在宿主抵抗里面发挥了很重要的作用。综上，这群细胞来源广泛，易于分离扩增，能够多项分化，具有强大功能的多效性。提示，它几乎是符合我们对于细胞治疗的一个完美需求。

    正因为此，在国际上，注册的间充质干细胞临床实验有1400多项，覆盖的疾病范围也非常多，排在第一位是神经系统疾病；第二位就是关节类的疾病，包括心血管疾病、一直物抗住病、呼吸系统疾病。全世界批准的干细胞药物有10项，主要是在日本、韩国、印度。但是咱们作为世界的第一和第二，（中国和美国）目前为止尚没有批准一项间充质干细胞的产品。

    原因何在呢？这两个国家老大老二还是有原因的，在间充质干细胞的管理上是非常严格的，他们系统的有一二三期临床实验，最主要批准的原因，间充质干细胞在三期临床疗效的不一致。比如左边是移植物抗宿主病，这是治疗败血病的一种非常重要的手段，也就是骨髓移植。骨髓移植以后，移植进去的骨髓往往不认识受者本身，出现了一种移植物抗宿主病，这是一种广普的免疫攻击类的疾病。两个公司做的，series公司做的这个产品在三期临床是失败的，另外一个公司叫Misso  Blost仅仅把病人缩窄了，由原来所有白血病病人接受骨髓移植的，缩窄到儿童白血病骨髓移植的患者，它所做的临床实验就是成功的，三期临床是获批的。这就说明了什么？治疗的过程病人选择不同，很可能带来临床疗效的不同。

    第二，这是一个治疗溃疡性结肠炎的产品，Matistan这个公司，他采取静脉注射的办法去治疗溃疡性结肠炎，三期临床是失败的。而在欧盟CX601，这是日本武田制药在欧盟所做的一个干细胞治疗产品，采取了局部注射溃疡性结肠炎导致的肛瘘和肠瘘，效果非常好，有效率提升了80%，提醒输注方式的不同也可能导致治疗效果的差异。今年这是干细胞领域比较大的事情， 全世界都盼望美国批第一个干细胞治疗药，非常遗憾，尽管临床疗效好，FDA的专家9：1，9票赞成，1票否认，最后FDA还是没有批准药物的上市。什么原因呢？企业所提出来的临床药物没有找到BioMarker来判断免疫调节的作用，要求它再增加一项实验，这对于干细胞领域是蛮大的打击，我们都在盼望美国批第一个药。

    我们自己团队的研究成果发现了类似的项目，我们在2011年发表在《Hepatology》的文章发现：用病人自己的骨髓间充质干细胞去治疗病人乙肝病毒所导致的干衰竭作用中，发现短期的疗效是好的，病人的肝功能是改善的，腹水是减少的，但是长期死亡率和肝癌的发生率，两者之间没有显著的差异。而随后呢，我们发现采取了一体的间充质干细胞指标，发表在2017年的《Hepatology》上，治疗效果是非常好的，显著提高了患者的生存率，由55.6%提高到了73.2%，这表明了细胞的选择不同影响疗效的差距。影响疗效的差距有哪些？影响晨药的最大制约因素有哪些？可能有以下几个方面：

    第一，细胞的抑制性。细胞的来源广泛，有骨髓来的，脐带来的，和牙齿来的，细胞的治疗是不是有差别；

    第二，注射的方式不同，有一些疾病采用局部注射，有一些采用采取静脉的方法，静脉方法更安全，能不能通过靶向的改造让疗效提高；

    第三，治疗机制的问题。因为每个人不一样，细胞药本来就是一个复杂的药物系统，这是有史以来在系统审批当中面对的最复杂了药物，每个病人体内的微环境千差万别，如何去评价？针对这个开展了一系列的研究工作。

    首先，如何解析治疗机制和发现它的靶点，间充质干细胞的优势是它的功能多样性，同时在沉药的过程中缺点也是功能性。

    第二个，间充质干细胞进入人体以后是一个活的细胞，所以会和人体发生千丝万缕的联系，会有很多阻断，怎么解析这个过程。我们刚才提到移植物抗宿主病，这个病叫GVHD，它是异基因造血干细胞移植以后最主要的并发症，也是导致死亡最主要的原因，根据病成的不同可以分为：急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病。急性是有药的，大剂量的免疫制剂和激素是可以抑制急性的区别；但是对于慢性移植物抗宿主病没有很好的药物。为什么呢？因为牵涉的细胞太多，急性GVHD主要T细胞为主的，所以免疫制剂是有作用的？但是慢性GVH D  T细胞，T辅助细胞、B细胞，巨石细胞甚至Master  Sells都会参与到其中，所以更多类似于验证导致的组织器官的纤维化，而我们刚才说间充质干细胞因为它具备了强大了广普的调节功能，它有没有可能成为治疗慢性GVHD的有效方式呢？我们的团队和广东人人民医院也是另外一位杜心教授合作，从2006年开始移植物抗宿主病研究的研究，我们发现它能够明显改善激素抵抗性的慢性移植物宿主病的临床症状，总共有效率可以达到73.7%，而部分缓解和完全缓解可以达到20%，它到底作用的机理是什么呢？我们和杜心教授和南方医院的刘启发教授一起合作，对于病人的免疫学进行了系统临床免疫学的筛查，在病人T细胞的亚群中，病人T细胞亚群当中观察到了CD8+（阳性）的T细胞变化，而在B细胞亚群当中，观察到了CD5阳性B08细胞的变化，这个数量和比例的改变，那么这些是不是和它的治疗效果是有关系的呢？

    而对于CD5阳性B细胞功能进行检测，质群细胞多了，质群细胞功能的检测最后表达白介石，白介石是免疫调节的分子，表达白介石来表达免疫调节。近期我们不满足于一个一个去找，同时对于B淋巴细胞进行了标记，看这些病人在这个过程中哪些亚群细胞进行了变化，结合田院士提到的AI，这只是一个黑箱，把数据输进去了，给了我们自动调出来的细胞，其中叫CD21阴-C123B细胞，GVH1根据轻重程度的不同，会和21阴和23阴B细胞的数量有明显的关系，治疗有效的病人这群细胞都减少了，随后对于细胞的功能进行分析，它是表达抗体的字体抗体的B细胞，与GV的发生率相关的。

    第一代间充质干细胞场景的理念需要精准选择适应症，通过解析治疗机理，有一些细胞是对于免疫调节的标记，有一些是促血管，有一些是晨骨，选择适合的适应症进行干细胞场景的开发。

    第二个问题，不同的输注方式导致治疗效果很大的差异。我们去看这个细胞的时候，间充质干细胞是身体里比较大的细胞，直径有15-30个微米，而毛细血管最小血管的直径只有8微米，很多静脉输入间充质干细胞的进到肺里面会被阻断在肺部。对于标介的细胞进行实验，70%的MIC输入体会留于了肺部，10%在肺，10%在肾脏，你想让她去的部位是不去的，机体在释放的时候释放出很多炎症因子，告诉身体需要去修复，能不能利用驱化因子和驱化因子让更多的干细胞更多靶向到并存组织，我们做了一些表达谱测的研究…如果我们给它进行修理会怎么样

    MSC靶向病损组织策略更多去到论上的部位，对于抑制验证的作用是改善的，这个实验是不是可以抑制，做了中风的模型，采取损伤部位高表达的因子--CCL2，我们在干细胞+CCR2的受体，它对于脑损伤的作用明显增强，脑损伤和评价都有明显的改善。这时我们在想能不能采取一个临床上可接受的办法，因为刚才采取了标记的细胞，采取了病毒感染的做法，采取了MRn疫苗的方式，把驱化的因子转化成为Mrn，导入到细胞里面，采取溃疡性的模型，如果给他XR4的…

    这个工作我们提出了一个新的假设，我们做第二代的产品叫功能增强型的间充质产品，对于MIC进行基因功能的改造，让它获得更加增强的功能，能够更多提高它的疗效和改进适应症。

    第三个瓶颈问题就是刚才提到的间充质干细胞的抑制性，有骨髓来源；脐带来源的；脂肪来源的，每一群的细胞功能上有没有差异？实验室对于这个进行了跟踪，不同供者MST存在功能差异，有一些能抑制增值，有一些不但不能抑制增殖，还要促进增殖…骨髓已经是我们认为免疫调节最强的细胞 。