自1999年起，《麻省理工科技评论》每年在全球范围内从生物医药技术、能源材料、人工智能等多个前沿学科和科技领域中遴选出35岁以下对未来科技发展产生深远影响的青年科技人才-“35岁以下科技创新35人”。2017年《麻省理工科技评论》将这份最权威的榜单落地中国，旨在以全球视野挖掘最有创新能力的科技青年领军人，并为这些青年科学家搭建一个高度国际化的舞台。

为聚集全球创新人才和资源，打造创新人才高地，中关村科学城与北京清华工业开发研究院联合《麻省理工科技评论》中国，于2023年3月30日-31日在北京·海淀中关村自主创新示范区展示中心会议中心举办全球青年科技领袖峰会暨《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”中国发布仪式。

以下是中国医学科学院副研究员刘洋在全球青年科技领袖峰会的精彩演讲，由云现场整理。

尊敬的各位专家、学者，下午好，我是刘洋，来自中国医学科学院，非常感谢大会主办方的邀请，能够再次与大家分享我国关于免疫的表观代谢调控的研究工作。

感染性疾病是威胁人类健康的全球性挑战，例如新冠病毒、流感病毒以及大肠杆菌等多种病毒或细菌的持续感染，可以导致过度的炎症反应，以及组织和器官的损伤。一些更为严重的全身性感染，甚至能够威胁生命安全。

在病毒感染过程中，免疫系统是宿主抵御病原体感染的关键作用，其中天然免疫是识别和清除病原体感染的第一道防线。而免疫应答的精确调控决定着天然免疫能否有效的活化，以清除病原体感染，并且及时的终止反应来维持机体的稳体。

因此免疫调控的机制研究，不仅是免疫学的重要方向，也是感染性疾病的关键。在宿主抵抗病原体感染中，天然免疫应答是如何被调控的呢？在细胞内部特定的基因表达模式决定着免疫细胞的表形和功能，而表观遗传调控则是在不改变基因序列的前提下，通过对DNA以及组蛋白的各种修饰，来调控基因表达。

随着技术发展，人们发现在I上也存在着多种类型的表观遗传修饰类型，它可以通过被表观酶的调控，来影响基因的表达，从而参与多种生命过程。此外在感知病原体入侵时，宿主也可以通过改变细胞的代谢状态，来抑制或者促进病原体感染。

在感染与免疫的领域中，存在诸多亟待解决的科学问题，例如I修饰是如何来调控抗感染天然免疫应答，在此过程中的关键表观酶是什么，此外宿主又是如何改变细胞代谢状态来抵御病原体感染，我们则围绕以上问题开展了系列研究。

下面我将与大家分享3个具体的研究进展，我们首先关注的是一种被称为MCC的I修饰类型，以往研究证实MCC是普遍存在于哺乳动物MI上的一种表观遗传修饰，它可以通过改变I的代谢，来调控基因表达，从而参与肿瘤发生发展等多种生理和病理过程。

然后MCC  I修饰在宿主和病毒互动中的功能和机制仍有待深入的探索，我们通过多种体内外的病毒感染模型结合化学实验，代谢组学、表观组学以及高通量测序等多种技术，发现了MCC修饰在病毒感染中的功能和机制。

具体来讲，当病毒感染时宿主细胞可以通过改变蛋白翻译后修饰来抑制其酶活性，使其不能对下游的代谢酶OGTHMI进行去甲基化的作用。而带有MCC修饰的MI可以被YTHF2这一分子所识别和降解，从而下调OGTH的蛋白表达，以及下游代谢物衣康酸的产生。

宿主正是利用这样一种表观和代谢机制来抑制病毒的复制，该研究首次证实了MCC I修饰可以通过细胞代谢重塑来抑制病毒复制，同时也发现了宿主自我保护以及抵抗病毒感染的一种表观和代谢的新通路。

除了MCC之外，在自然界中也存在多种其它的I修饰类型，以往研究证实HIV病毒I上被简称为NM的I修饰，它可以帮助HIV病毒逃逸免疫应答。在宿主MI上存在的这种NM修饰是否可以作为天然免疫识别自我与非我的一种标志呢。

我们进一步通过建立和优化质谱体系以及多种筛选和功能实验，发现了NM修饰在抗病毒天然免疫中的功能，具体来讲如左图所示，当表观酶MBL表达时，它可以对宿主I进行NM修饰，而带有NM修饰的RI会被天然免疫识别受体所识别为自我成分，从而抑制天然免疫应答的活化，以及干扰素等抗病毒基因的表达，这使得病毒更容易的感染天然免疫细胞，而这项工作则首次证实了MBL所介导的NM修饰，可以通过抑制一型干扰素的应答，来促进病毒感染巨噬细胞。

除了病毒感染之外，细菌感染也会导致多种疾病的发生，其中性粒细胞是抵抗细菌感染的最主要的天然免疫细胞之一，中性粒细胞在骨髓中生成并驻留，然而当细菌感染时，中性粒细胞能否快速的从骨髓中迁移到感染部位是决定抗菌免疫的关键环节。该过程被抑制则会导致细菌的持续感染，甚至脓毒症的发生。

我们前期所关注的表观酶在细菌感染中的功能目前尚不明确，基于此我们开展了一系列研究，尤其采用脓毒症的模型，以及表观遗传学研究手段，进行了探索，发现在细菌感染时ARK5表达会下调，或者缺失时他们会导致多个与中性粒细胞迁移相关的分子MI上的修饰升高，这些修饰升高会导致分子的蛋白表达异常，从而导致中性粒细胞不能有效的迁移到感染部位，使得宿主不能够及时的有效来清除细菌感染。

该项工作则证实了ARK5可以通过内在机制促进中性粒细胞的迁移，以及增强抗菌免疫应答，以上研究则发现了多个表观与代谢分子在调控病毒和细菌感染中的新功能，更从RI修饰表观遗传调控以及细胞代谢层面揭示了天然免疫调控的新机制以及感染性疾病发病的新机理，也丰富了天然免疫的调控网络。

相关成果则发表杂志中，而论文的原文被数据库收录，用于ODDH、AIKV5这两个表观和代谢基因的功能注释，当然成果也受到了国际同行的关注和高度评价。

未来在感染和免疫领域仍存在诸多的瓶颈难题，需要我们进一步的研究和解决，例如天然免疫调控的表观和代谢机制仍认识不明确，而一些感染性疾病的发病机制也认识不足，尤其是抗感染新药的靶点有待我们的发现。

对于天然免疫调控分子的研究则有助于我们作为防控病毒和细菌感染的重要靶点，例如曾基于前期的理论研究，探索了表观和代谢相关物质在病毒感染性疾病诊治中的应用，目前已获得了三项专利，未来对于天然免疫调控的新分子的筛选和研究不仅可以帮助我们更加的认识免疫调控的理论知识，同时也将为抗感染新药的研发提供潜在靶标以及候选物质。

以上则是我的分享，谢谢大家。